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Estudio pivotal de fase 3

Estudio pivotal
de fase III

Veamos ahora el diseño y los resultados del estudio pivotal de fase 3 de PREVYMIS® (letermovir).

Diseño del estudio de fase 3 de PREVYMIS® (letermovir)

PREVYMIS® se investigó en un estudio pivotal de fase 3, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, para determinar su eficacia y seguridad para la prevención de la infección clínicamente significativa por CMV en pacientes adultos receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicos R+.

Diseño del estudio de fase 3 de PREVYMIS® (letermovir)
  • En ese estudio de fase 3 se distribuyó al azar a los pacientes 2:1 para recibir ya fuera PREVYMIS® (n=373), en dosis de 480 mg una vez al día, ajustados a 240 mg cuando se coadministraba junto con ciclosporina, o placebo (n=192), estratificados según el centro del estudio y el riesgo de reactivación del CMV al inicio.
  • PREVYMIS® se inició tan temprano como a los días 0 al 28 después del trasplante y se continuó hasta la semana 14 después del trasplante.
  • La mediana para el inicio del medicamento del estudio fue de 9 días.
  • Se monitorizó a los pacientes hasta las 24 semanas para fines del objetivo primario de eficacia, y el seguimiento continuó hasta las 48 semanas después del trasplante.
  • El objetivo primario de eficacia (presencia de infección clínicamente significativa por CMV hasta la semana 24) fue el fracaso de la profilaxis contra el CMV, definido como:
  • La aparición de cualquier enfermedad de órgano terminal por CMV o el inicio del tratamiento presintomático basado en la viremia por CMV demostrada;
  • Se empleó el método de NC = F, en el cual el abandono del estudio antes de las 24 semanas post‐trasplante, o un resultado faltante a las 24 semanas post‐trasplante, se contaron como fracasos.
Principales criterios de elegibilidad

Principales criterios de elegibilidad

  • Los pacientes enrolados en el estudio de fase III eran adultos de 18 años en adelante, con seropositividad al CMV documentada en el transcurso del año anterior al TCMH, con ADN del CMV indetectable en los 5 días anteriores a la distribución al azar y que tenían menos de 28 días de haber recibido el trasplante al momento de la distribución al azar.1
  • Se excluyó a los pacientes del estudio si habían recibido un TCMH alogénico previo, tenían antecedentes de enfermedad de órgano terminal por CMV en el transcurso de 6 meses antes de la distribución al azar o evidencia de viremia por el CMV antes de la distribución al azar, habían sufrido deterioro hepático grave en los 5 días anteriores a la distribución al azar, tenían nefropatía terminal con depuración de creatinina menor de 10 ml/min, padecían una combinación de deterioro hepático moderado y deterioro renal moderado, o presentaban infección descontrolada el día de la distribución al azar.1
  • La insuficiencia hepática moderada se definió como la clase B de Child‐Pugh; la insuficiencia hepática grave se definió como clase C de Child‐Pugh.
  • El deterioro renal moderado se definió como depuración de creatinina menor de 50 ml/min.
  • Se había administrado durante los 7 días anteriores al tamizaje, o se planeaba administrar durante el estudio, cualquiera de los siguientes ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, aciclovir (mas de 3,200 mg por vía oral por día, o más de 25 mg/kg IV por día ), valaciclovir (mas de 3,000 mg por vía oral por día).
Criterio principal de valoración de la eficacia evaluado
con PREVYMIS® (letermovir) para la profilaxis del CMV

Criterio principal de valoración de la eficacia evaluado con PREVYMIS® (letermovir) para la profilaxis del CMV

  • El objetivo primario de eficacia (presencia de infección clínicamente significativa por CMV hasta la semana 24) señalaba el fracaso de la profilaxis contra el CMV.
  • En el estudio, la infección clínicamente significativa por CMV se definió como la presencia de cualquier enfermedad de órgano terminal por CMV o el inicio del tratamiento presintomático basado en la viremia por CMV documentada.
  • Se empleó el método de tratamiento no concluido igual a fracaso (NC = F), en el cual los participantes que abandonaron el estudio antes de las 24 semanas post‐trasplante, o que tenían un resultado faltante a las 24 semanas post‐trasplante, se contaron como fracasos.
Objetivos secundarios y exploratorios

Objetivos secundarios y exploratorios

  • Los principales objetivos secundarios preespecificados fueron:2
  • la proporción de pacientes con infección clínicamente significativa por CMV hasta las 14 semanas (≈100 días) post‐trasplante;
  • el tiempo hasta la aparición de infección clínicamente significativa por CMV durante las 24 semanas post‐trasplante; y
  • la seguridad y tolerabilidad de PREVYMIS® (letermovir).
  • Los principales objetivos exploratorios preespecificados fueron:
  • la proporción de pacientes con mortalidad por todas las causas;2 y
  • La incidencia y el lapso hasta el prendimiento.2
  • Análisis post hoc
  • Mortalidad por todas las causas hasta las 48 semanas post‐HSCT en pacientes con o sin infección por CMV a las 24 semanas.3
Principales características iniciales

Principales características iniciales

  • En términos generales, los grupos con PREVYMIS® (letermovir) y con placebo tenían características iniciales similares.
  • Al inicio, 31% de los participantes tenían uno o varios de los siguientes factores asociados con un mayor riesgo de reactivación del CMV (estrato de alto riesgo):
  • donador emparentado (hermano) con al menos una discordancia en alguno de los tres locus siguientes de los genes del HLA: HLA‐A, ‐B o ‐DR;
  • donador haploidéntico;
  • donador no emparentado con al menos una discordancia en alguno de los cuatro locus siguientes de los genes del HLA: HLA‐A, ‐B, ‐C o ‐DRB1;
  • uso de sangre del cordón umbilical como fuente de las células madre;
  • uso de injertos sin linfocitos T (eliminados ex vivo);
  • EICH de grado 2 o mayor que requería corticosteroides sistémicos.
Eficacia demostrada de PREVYMIS® (letermovir)
para la profilaxis del CMV

Eficacia demostrada de PREVYMIS® (letermovir) para la profilaxis del CMV

  • La proporción de pacientes que presentaron infección clínicamente significativa por CMV o que se imputaron como fracasos a las 24 semanas después del trasplante fue significativamente menor en el grupo con PREVYMIS® (122/325, 37.5%) que en el grupo con placebo (103/170, 60.6%) (IC de 95%, ‐32.5, ‐14.6; P<0.0001).

Se demostró la eficacia de PREVYMIS sobre placebo respecto al objetivo primario:
infección clínicamente significativa por CMV a la semana 24
(método NC = F)a,b

Se demostró la eficacia de PREVYMIS sobre placebo respecto al objetivo primario: infección clínicamente significativa por CMV a la semana 24
(método NC = F)a,b

Pacientes con infección clínicamente significativa por CMV hasta las 24 semanas

Pacientes que abandonaron el estudio antes de las 24 semanas o les faltaba un resultado a las 24 semanas

aLa infección clínicamente significativa por CMV se definió como la incidencia de desoxirribonuclemia del CMV que requirió tratamiento presintomático o la ocurrencia de enfermedad de órgano terminal por CMV.
bSe empleó el método de NC = F (tratamiento no concluido = fracaso), en el cual los pacientes que abandonaron el estudio antes de las 24 semanas post-trasplante, o a quienes les faltaba un resultado a las 24 semanas post-trasplante, se contaron como fracasos.

  • Los participantes que abandonaron el estudio antes de las 24 semanas post‐trasplante, o que tenían un resultado faltante a las 24 semanas post‐trasplante, se contaron como fracasos.
  • La diferencia de ‐23.5% entre tratamientos fue significativa (P<0.0001) y derivó de la infección clínicamente significativa por CMV; en cambio, las proporciones de pacientes que abandonaron el estudio o con resultados faltantes fueron similares.
Se demostró una tasa significativamente menor de infección clínicamente significativa por CMV con PREVYMIS® (letermovir) que con placebo

Se demostró una tasa significativamente menor de infección clínicamente significativa por CMV con PREVYMIS® (letermovir) que con placebo

  • Además de reducir la incidencia de infección clínicamente significativa por CMV, PREVYMIS® se asoció con un lapso más largo hasta la aparición de la infección clínicamente significativa por CMV durante las 14 y las 24 semanas post‐trasplante.

Tiempo hasta la infección clínicamente significativa por CMV durante las 24 semanas post-trasplantea

Tiempo hasta la infección clínicamente significativa por CMV
durante las 24 semanas post-trasplantea

Este análisis de la mortalidad fue exploratorio.
Marty FM y cols. N Engl J Med. 2017;377(25):2433–2444.

aLa infección clínicamente significativa por CMV se definió como la incidencia de desoxirribonuclemia del CMV que requirió tratamiento presintomático o la presencia de enfermedad orgánica específica por CMV.

  • PREVYMIS® se inició ya desde el día 0 y se continuó hasta las 14 semanas (aproximadamente 100 días) post‐trasplante.
  • Entre las 14 y las 24 semanas, hubo un aumento más pronunciado en la infección clínicamente significativa por CMV en el grupo con PREVYMIS® en comparación con el grupo con placebo.
  • Los factores asociados con dicho aumento en el grupo con PREVYMIS® fueron:
  • alto riesgo de reactivación del CMV al inicio;
  • presencia de EICH;
  • uso de corticosteroides;
  • seronegatividad del donador al CMV.

Eficacia de PREVYMIS® (letermovir) entre los distintos
subgrupos R+ de TCMH

Eficacia de PREVYMIS® (letermovir) entre los distintos subgrupos R+ de TCMH

  • En un análisis por subgrupos se encontró que la eficacia favoreció consistentemente a PREVYMIS® en comparación con placebo entre los distintos subgrupos de pacientes R+, tales como:
  • estratos de bajo y de alto riesgo de reactivación del virus;
  • regímenes de acondicionamiento;
  • regímenes inmunosupresores concomitantes;
  • origen de las células madre.
Eficacia de PREVYMIS® (letermovir) entre los distintos
subgrupos R+ de TCMH

Eficacia de PREVYMIS® (letermovir) entre los distintos subgrupos R+ de TCMH

  • PREVYMIS® se asoció con una tasa significativamente menor de mortalidad por todas las causas hasta las 24 semanas; la diferencia absoluta en la mortalidad se mantuvo hasta las 48 semanas post‐trasplante.1,2
  • Los datos hasta las 24 semanas post‐trasplante fueron significativos (P=0.03).2
  • Los datos hasta las 48 semanas post‐trasplante no fueron significativos (P=0.12).2

Mortalidad por todas las causas hasta las 48 semanas post-trasplante

Reproducido con autorización de Marty y cols.

  • La diferencia absoluta en la mortalidad entre PREVYMIS® y placebo (de aproximadamente 4%‐5%) se mantuvo desde las 24 hasta las 48 semanas después del trasplante.1
  • Todos los análisis de mortalidad se realizaron en la población de pacientes según el tratamiento recibido (ATR). Esta abarcó a todos los participantes distribuidos al azar que recibieron cuando menos una dosis del medicamento del estudio (n=565), de los cuales se encontró que 12% tenían ADN del CMV positivo el día 1 (día de inicio del tratamiento) y se les excluyó del análisis primario de eficacia.1,2

Análisis post hoc de la mortalidad por todas las causas en pacientes con o sin infección clínicamente significativa por CMV hasta las 24 semanas

  • La profilaxis con PREVYMIS® (letermovir) puede influir en las tasas de mortalidad hasta las 48 semanas post‐trasplante puesto que se observó una diferencia, entre el grupo con PREVYMIS® y el grupo con placebo, en los pacientes que presentaron infección clínicamente significativa por CMV durante las primeras 24 semanas.3

Mortalidad por todas las causas con PREVYMIS® vs. placebo en pacientes con o sin
infección por CMV (SCA)a,b

Mortalidad por todas las causas con PREVYMIS® vs. placebo en pacientes con o sin infección por CMV (SCA)

aLa SCA abarcó a la población primaria de eficacia, integrada por pacientes que no tenían ADN del CMV detectable al momento de la distribución al azar.
bLa infección clínicamente significativa por CMV se definió como la incidencia de desoxirribonuclemia del CMV que requirió tratamiento presintomático o la presencia de enfermedad orgánica específica por CMV.

  • En el grupo con placebo, que recibió tratamiento presintomático, hubo un riesgo significativamente mayor de muerte en los pacientes que presentaron infección clínicamente significativa por CMV en comparación con los que no la presentaron (CRI = 2.34; IC de 95%, 1.17–4.67; P=0.02).3
  • Como se demostró, en un subgrupo de pacientes sin infección clínicamente significativa por CMV, la incidencia de mortalidad por todas las causas fue similar entre el grupo con PREVYMIS® y el grupo con placebo.3
  • En el grupo con PREVYMIS® se demostró una incidencia similar de mortalidad por todas las causas entre los pacientes que presentaron infección clínicamente significativa por CMV en comparación con los que no la presentaron (CRI = 1.15, IC de 95%, 0.56–2.37).3
  • Los autores concluyeron que PREVYMIS® pudo haber reducido la mortalidad en los receptores de TCMH R+ al prevenir o retrasar la presencia de infección clínicamente significativa por CMV.3

Perfil de seguridad demostrado de PREVYMIS® (letermovir) para la profilaxis contra el CMV en los adultos R+ receptores de un TCMH

  • Las reacciones adversas reportadas que ocurrieron con mayor frecuencia en cuando menos 1% de los participantes del grupo con PREVYMIS® y con más frecuencia que con placebo fueron: náusea (7.2%), diarrea (2.4%) y vómito (1.9%).
  • Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia y que llevaron a suspender PREVYMIS® fueron náusea (1.6%), vómito (0.8%) y dolor abdominal (0.5%).

Resumen de las reacciones adversas poco frecuentes observadas en los estudios clínicos de PREVYMIS®

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000).

Resumen de las reacciones adversas poco frecuentes observadas en los estudios clínicos de PREVYMIS®

ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa.
a“Poco frecuente” se definió como: ≥ 1/1,000 a < 1/100.

  • En los pacientes que emplearon PREVYMIS® en los estudios clínicos se observaron las siguientes reacciones adversas poco frecuentes:a
  • hipersensibilidad;
  • disminución de apetito;
  • disgeusia, cefalea;
  • vértigo;
  • dolor abdominal;
  • elevación de ALT y AST;
  • espasmos musculares;
  • elevación de la creatinina en sangre;
  • fatiga, edema periférico

No hubo diferencias en la incidencia o el lapso hasta el prendimiento entre PREVYMIS® (letermovir) y placebo

  • PREVYMIS® tiene un perfil de seguridad favorable, sin indicios de mielotoxicidad, lo que permite iniciar su administración antes del prendimiento.2

Lapso hasta el prendimiento en las 24 semanas después del trasplante1
(población de seguridad).

Lapso hasta el prendimiento en las 24 semanas después del trasplante1 (población de seguridad).

Adaptado de Marty y cols.1

  • Al momento de la distribución al azar, en 63.5% de los pacientes del grupo con PREVYMIS® y 59.9% del grupo con placebo todavía no había prendimiento del trasplante.4
  • En estos pacientes se evaluó la incidencia de prendimiento y el lapso que tardó en ambos grupos de tratamiento.2
  • En la mayoría de los pacientes de ambos grupos se logró el prendimiento en 94.5% del grupo con PREVYMIS® y en 91.3% del grupo con placebo.4
  • La proporción de pacientes sin prendimiento fue similar entre los grupos con PREVYMIS® y con placebo (4.6% vs. 8.7%, respectivamente).4
  • De ellos, 2 pacientes del grupo con PREVYMIS® fueron fracasos del trasplante, en comparación con 6 pacientes del grupo con placebo.
  • El resto de los pacientes en los que se registró que no hubo prendimiento abandonaron el estudio o bien les faltaban datos.
  • La mediana del lapso hasta el prendimiento también fue similar entre los grupos con PREVYMIS® y con placebo (19 días vs. 18 días, respectivamente).4

Abreviaturas:

ALT = alanina‐aminotransferasa; AST = aspartato‐aminotransferasa.

Referencias:

  1. Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF y cols. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoieticcell transplantation. [Apéndice suplementario]. N Engl J Med. 2017;377(25):2433–2444,1–54.
  2. Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF y cols. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2017;377(25):2433–2444.
  3. Ljungman P, Schmitt M, Marty FM y cols. A mortality analysis of letermovir prophylaxis for cytomegalovirus (CMV) in CMV‐seropositive recipients of allogeneic hematopoietic‐cell transplantation. Clin Infect Dis. 2019. doi:10.1093 /cid/ciz490.
  4. Datos en archivo; pueden solicitarse a [cada mercado local debe insertar la información de contacto].