Diseño de estudio y datos clínicos
Diseño de estudio y datos clínicos
Estudio STELLAR
La eficacia de WINREVAIR se evaluó en pacientes adultos con HAP en STELLAR, un ensayo clínico global, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos de 24 semanas de duración.1,2
aTodos los pacientes recibieron dosis estables de terapia de base para la HAP durante ≥90 días antes de la inscripción y continuaron recibiendo la terapia de base durante todo el ensayo.2
SC = vía subcutánea; Q3W = cada 3 semanas.
El ensayo STELLAR excluyó a los pacientes con HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HAP asociada a hipertensión portal, HAP asociada a esquistosomiasis y enfermedad venooclusiva pulmonar.1
Criterios de valoración de eficacia2
Criterio de valoración principal
- Cambio desde el inicio en la distancia de caminada de 6 minutos (DC6M) en la semana 24
Criterios de valoración secundarios
-
Proporción de pacientes que lograron una mejora del multicomponente (MCI) desde el inicio en la semana 24, definida como el cumplimiento de los 3 siguientes criterios:
- Mejora en la DC6M (aumento ≥30 m)
- Mejora del Pro Péptido Natriurético Cerebral N-Terminal tipo B (NT-proBNP)(disminución de NT-proBNP ≥30% o mantenimiento/logro del nivel de NT-pro BNP <300 pg/mL)
- Mejora de la clase funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o mantenimiento de la CF II de la OMS
- Cambio desde el inicio en la resistencia vascular pulmonar (RVP) en la semana 24
- Cambio desde el inicio en los niveles de NT-proBNP en la semana 24
- Proporción de pacientes que mejoran la CF de la OMS desde el inicio en la semana 24
-
Tiempo hasta la muerte o la primera aparición de un evento de empeoramiento clínico
- Los eventos de empeoramiento clínico considerados son: a) inclusión en la lista de espera para trasplante de pulmón o corazón por empeoramiento; b) necesidad de iniciar una terapia de rescate con una terapia de base aprobada para la HAP o la necesidad de aumentar la dosis de infusión de prostaciclina en un 10% o más; c) necesidad de una septostomía auricular; d) hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥24 horas); e) deterioro de la HAP definido por los dos eventos siguientes que ocurren en cualquier momento (incluso si comenzaron en momentos diferentes) en comparación con sus valores iniciales: empeoramiento de la CF de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etc. ) y disminución de la DC6M en ≥15% confirmada por 2 pruebas realizadas con al menos 4 horas de diferencia pero no más de 1 semana.
- Proporción de pacientes que mantuvieron o alcanzaron un puntaje de bajo riesgo utilizando la calculadora de puntaje de riesgo francés en la semana 24 en comparación con el inicio
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Físicos del cuestionario sobre la Hipertensión Arterial Pulmonar: Síntomas e Impacto (PAH-SYMPACT®) en la semana 24
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Síntomas Cardiopulmonares de PAH-SYMPACT® en la semana 24
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Cognitivos/Emocionales de PAH-SYMPACT® en la semana 24
Características iniciales seleccionadas1,2
Los valores demográficos y clínicos iniciales fueron generalmente similares entre los grupos que recibieron WINREVAIR y placebo.
Referencias:
1.Información para prescribir Winrevair, aprobado por ANMAT. N° de Certificado 7201. 2. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
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En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR aumentó significativamente la capacidad de ejercicio, medida por una mejora en la distancia caminada de 6 minutos (DC6M) desde el inicio1
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann a partir de la estimación del placebo (mediana del cambio ajustada por placebo desde el valor inicial en la semana 24).
El cambio desde el valor inicial en la D6CM en la semana 24 para sujetos que fallecieron se imputó a -2000 metros para recibir la peor clasificación.
El cambio desde el valor inicial de la D6CM en la semana 24 para sujetos cuyos datos eran incompletos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó a -1000 metros para recibir la siguiente peor clasificación.
Cambio ajustado por placebo desde el inicio en DC6M (metros) en la semana 24 en los subgrupos2
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann con respecto a la estimación del placebo (medio del cambio ajustada por placebo desde el inicio en la semana 24).
El cambio desde el valor inicial en la DC6M en la semana 24 para sujetos que fallecieron se imputó a -2000 metros para recibir la peor clasificación.
El cambio desde el valor inicial de la DC6M en la semana 24 para los pacientes a quienes le faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó a -1000 metros para recibir la siguiente peor clasificación.
ASE = error estándar asintótico; CC = cardiopatía congénita; HL = Hodges-Lehmann; s/p = sistémico-pulmonar.
Criterio de valoración principal de STELLAR: cambio en DC6M desde el inicio a la semana 241
Si bien el criterio de valoración principal en el ensayo STELLAR fue el incremento en el cambio mediano ajustado con placebo en la DC6M (en metros, 95% IC). La distancia caminada en visitas de prueba preespecificadas (semanas 0,3,12 y 24) se registró durante las primeras 24 semanas del ensayo.a
Los intervalos de confianza no fueron ajustados por multiplicidad y no pueden ser usados para inferir los efectos definitivos del tratamiento.
aLos datos mostrados son para pacientes con datos disponibles (observados) a lo largo del tiempo.
Referencia:
- 1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. 2. Información para prescribir Winrevair, aprobado por ANMAT. N° de Certificado 7201
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En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Los pacientes tratados con WINREVAIR experimentaron una mejora del multicomponente significativa en comparación con aquellos a quienes se les suministró el placebo
La mejora del multicomponente (MCI, por sus siglas en inglés) se definió como la proporción de pacientes que cumplieron con los 3 criterios siguientes en la semana 24 respecto del valor inicial:
- Mejora en la prueba de caminata de 6 minutos (aumento de ≥30 m)
- Mejora en el Pro Péptido Natriurético Cerebral N-Terminal Tipo B (disminución de ≥30 % o mantenimiento/logro de un nivel de NT-proBNP <300 pg/ml)
- Mejora de la clase funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o mantenimiento de la CF II de la OMS
aUn resultado faltante en la semana 24 que no se debía a COVID-19 se consideró un paciente sin respuesta. Los pacientes que faltaron a las evaluaciones debido a COVID-19 fueron excluidos del denominador.
bLa comparación con el placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por los factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR demostró una mejora significativa en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y en el Pro Péptido Natriurético Cerebral N-terminal Tipo-B (NT-proBNP) frente al placebo.
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann con respecto a la estimación del placebo (mediana del cambio ajustada por placebo desde el inicio en la semana 24).
bHubo 3 participantes que recibieron placebo sin muestras de NT-proBNP en ningún momento. En tales casos, no se imputaron los datos faltantes.
cEl valor p de Wilcoxon se refiere al valor p de la prueba de Wilcoxon estratificada por rangos alineados con factores de aleatorización como estratos.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Análisis de subgrupos preespecificados de etiologías seleccionadas de HAP en pacientes tratados con WINREVAIR frente al placebo2,a
LIMITACIONES: STELLAR no contaba con el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en el efecto del tratamiento en estos subgrupos y los intervalos de confianza no se ajustaron según la multiplicidad. Estos subgrupos contienen números de pacientes modestos y desiquilibrados en todos los grupos de tratamiento. Los resultados de estos análisis de subgrupos preespecificados deben interpretarse con precaución.
-
aEl cambio mediano en la RVP y en el NT-proBNP desde el inicio del estudio hasta la semana 24 para la HAP inducida por fármaco/toxina (WINREVAIR, n/N=7/163; placebo, n/N=4/160) y la cardiopatía congénita con reparación quirúrgica previa de un cortocircuito (WINREVAIR, n/N=9/163; placebo, n/N=7/160) también se incluyó como parte de este análisis de subgrupos.
bEl gráfico representa las estimaciones del punto de cambio de ubicación de Hodges-Lehmann (95 % IC) para la mediana del cambio ajustado con placebo desde el inicio en la semana 24 para cada subgrupo.
cA los pacientes con valores faltantes debido a muerte o un evento de empeoramiento clínico no fatal se les asignó la peor y segunda peor puntuación, respectivamente. Los valores faltantes debido a razones distintas a la muerte o un empeoramiento clínico no fatal se imputaron utilizando un modelo de regresión de especificación totalmente condicional, que asumió que los datos faltaban al azar.
Cambio medio desde el inicio en la semana 24 en la presión arterial pulmonar media (PAPm)2
LIMITACIONES: Este análisis fue de naturaleza exploratoria y no se ha ajustado por multiplicidad. No se puede utilizar para establecer relaciones causales definitivas o efectos del tratamiento. Los resultados se deben interpretar con precaución.
- aDerivado del modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento, factores de estratificación de la aleatorización de la terapia de base (monoterapia o terapia doble versus terapia triple) y CF inicial de la OMS (II versus III) como factores fijos y el parámetro inicial bajo evaluación como covariable.
- RVP = (PAPm-presión de enclavamiento arterial pulmonar)/gasto cardíaco.3
- CCD = cateterismo cardíaco derecho.
Referencias:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. 2. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16)(suppl):S1-S69. 3. Simmoneau G, Montani D, Celermajer DS, y cols. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir j.2019;53(1):1801913.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Significativamente más pacientes tratados con WINREVAIR mejoraron su clase funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en comparación con aquellos a quienes se les suministró el placebo.
aUn resultado faltante en la semana 24 que no se debía a COVID-19 se consideró un paciente sin respuesta. Los pacientes que faltaron a las evaluaciones debido a COVID-19 fueron excluidos del denominador.
bLa comparación con placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por los factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR redujo significativamente los casos de muerte o los eventos de empeoramiento clínico en comparación con el placebo
Nueve de los 163 (5.5%) pacientes en el grupo de WINREVAIR experimentaron la muerte o al menos un evento de empeoramiento clínico, en comparación con 42 de 160 (26.3%) pacientes en el grupo placebo.
Los eventos de empeoramiento clínico y la muerte se registraron hasta que el último paciente completó la visita de la semana 24 (datos hasta la fecha de corte). La duración media de la exposición fue de 33.6 semanas.
aTiempo hasta la muerte o la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos de empeoramiento clínico: a) lista relacionada con el empeoramiento para trasplante de pulmón y/o corazón; b) necesidad de iniciar una terapia de rescate con una terapia de base aprobada para la HAP o la necesidad de aumentar la dosis de infusión de prostaciclina en un 10% o más; c) necesidad de septostomía auricular; d) hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥24 horas); e) deterioro de la HAP definido por los dos siguientes eventos que ocurren en cualquier momento (incluso si comenzaron en momentos diferentes) en comparación con sus valores iniciales: empeoramiento de la CF de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etc. ) y disminución de DC6M en ≥15% confirmada por 2 pruebas con al menos 4 horas de diferencia pero no más de una semana.
bComparación con placebo mediante la prueba estratificada del orden logaritmico, según los factores de distribución al azar.
cLa razón de riesgo (HR) (WINREVAIR/placebo) se derivó de un modelo de riesgo proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como covariable estratificado por los factores de aleatorización.
dA un paciente se le puede registrar más de una evaluación para su primer evento de empeoramiento clínico. Hubo 3 pacientes a quienes se les administró placebo y 0 pacientes a los que se le administró WINREVAIR a quienes se les registró más de una evaluación para su primer evento de empeoramiento clínico.
eEl deterioro del tratamiento de la HAP se define por los dos eventos siguientes que ocurren en cualquier momento, incluso si comenzaron en momentos diferentes, en comparación con sus valores iniciales: (a) empeoramiento de la clase funcional de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etcétera); y (b) disminución de la DC6M en ≥15% (confirmada por dos pruebas de distancia de caminata de 6 minutos con al menos 4 horas de diferencia pero no más de una semana).
Referencia:
1. Información para prescribir Winrevair, aprobadopor ANMAT. N° de Certificado 7201 2. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Significativamente más pacientes tratados con WINREVAIR mantuvieron o alcanzaron una puntuación de riesgo francés baja en comparación con aquellos a quienes se les suministró el placebo
aLa comparación con el placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibían terapia de base estable1:
WINREVAIR mejoró significativamente los impactos físicos y las puntuaciones de dominio de síntomas cardiopulmonares PAH-SYMPACT ® de los pacientes frente al placebo
El cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Cognitivos/Emocionales del cuestionario sobre la Hipertensión Arterial pulmonar: síntomas e impacto (PAH-SYMPACT®) de WINREVAIR vs placebo en la semana 24 no fue estadísticamente significativo (-0.16a,b; IC del 95%: -0.399, 0.084; p=0.156c).
El PAH-SYMPACT® es un instrumento de resultados informado por el paciente para una enfermedad específica. Los puntajes de los dominios varían de 0 a 4 y los puntajes más altos indican una mayor gravedad de los síntomas.1
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann a partir de la estimación del placebo (mediana del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24).
bEl cambio con respecto al inicio en los puntajes de SYMPACT en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se asignó como 200 para recibir a la peor clasificación. El cambio desde el inicio en los puntajes de SYMPACT en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó como 150 para recibir la siguiente peor clasificación.
cEl valor p de Wilcoxon se refiere al valor p de la prueba de Wilcoxon estratificada por rangos alineados con factores de aleatorización como estratos.
Referencia:
1.Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
WINREVAIR logró mejoras en 8 de 9 criterios de valoración secundarios
AR-SOT-00055