Diseño de estudio y datos clínicos
Diseño de estudio y datos clínicos
Estudio STELLAR
La eficacia de WINREVAIR se evaluó en pacientes adultos con HAP en STELLAR, un ensayo clínico global, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos de 24 semanas de duración.
aTodos los pacientes recibieron dosis estables de terapia de base para la HAP durante ≥90 días antes de la inscripción y continuaron recibiendo la terapia de base durante todo el ensayo.1
SC = vía subcutánea; Q3W = cada 3 semanas.
El ensayo STELLAR excluyó a los pacientes con HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HAP asociada a hipertensión portal, HAP asociada a esquistosomiasis y enfermedad venooclusiva pulmonar.
Criterios de valoración de eficacia
Criterio de valoración principal
- Cambio desde el inicio en la distancia de caminata de 6 minutos (6 MWD) en la semana 24
Criterios de valoración secundarios
- Proporción de pacientes que lograron una mejora multicomponente (MCI) desde el inicio en la semana 24, definida como el cumplimiento de los 3 siguientes criterios:
- Mejora en la 6 MWD (aumento ≥30 m)
- Mejora de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) (disminución de NT-proBNP ≥30% o mantenimiento/logro del nivel de NT-proBNP <300 pg/mL)
- Mejora de la clase funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o mantenimiento de la CF II de la OMS
- Cambio desde el inicio en la resistencia vascular pulmonar (RVP) en la semana 24
- Cambio desde el inicio en los niveles de NT-proBNP en la semana 24
- Proporción de pacientes que mejoran la CF de la OMS desde el inicio en la semana 24
- Tiempo hasta la muerte o la primera aparición de un evento de empeoramiento clínico
- Los eventos de empeoramiento clínico incluían: a) lista relacionada con el empeoramiento para trasplante de pulmón o corazón; b) necesidad de iniciar una terapia de rescate con una terapia de base aprobada para la HAP o la necesidad de aumentar la dosis de infusión de prostaciclina en un 10% o más; c) necesidad de una septostomía auricular; d) hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥24 horas); e) deterioro de la HAP definido por los dos eventos siguientes que ocurren en cualquier momento (incluso si comenzaron en momentos diferentes) en comparación con sus valores iniciales: empeoramiento de la CF de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etc. ) y disminución de la 6 MWD en ≥15% confirmada por 2 pruebas realizadas con al menos 4 horas de diferencia pero no más de 1 semana.
- Proporción de pacientes que mantuvieron o alcanzaron un puntaje de bajo riesgo utilizando la calculadora de puntaje de riesgo francés en la semana 24 en comparación con el inicio
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Físicos del cuestionario sobre la Hipertensión Arterial Pulmonar: Síntomas e Impacto (PAH-SYMPACT®) en la semana 24
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Síntomas Cardiopulmonares de PAH-SYMPACT® en la semana 24
- Cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Cognitivos/Emocionales de PAH-SYMPACT® en la semana 24
Características iniciales seleccionadas
Los valores demográficos y clínicos iniciales fueron generalmente similares entre los grupos que recibieron WINREVAIR y placebo.
Referencias:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
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En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR aumentó significativamente la capacidad de ejercicio, según una mejora en la distancia de caminata de 6 minutos (6 MWD) desde el inicio
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann con respecto a la estimación del placebo (medio del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24).
Al cambio desde el inicio en 6 MWD en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se le asignó un valor de -2000 metros para recibir la peor clasificación. El cambio desde el inicio en 6 MWD en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó a -1000 metros para recibir la siguiente peor clasificación.
Cambio ajustado por placebo desde el inicio en 6 MWD (metros) en la semana 24 en los subgrupos
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann con respecto a la estimación del placebo (medio del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24).
Al cambio desde el inicio en 6 MWD en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se les asignó un valor de -2000 metros para recibir la peor clasificación. El cambio desde el inicio en 6 MWD en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó a -1000 metros para recibir la siguiente peor clasificación.
ASE = error estándar asintótico; CC = cardiopatía congénita; HL = Hodges-Lehmann; s/p = sistémico-pulmonar.
Criterio de valoración principal de STELLAR: cambio en 6 MWD desde el inicio a las 24 semanas1
Si bien el criterio de valoración principal en el ensayo STELLAR fue el aumento del cambio medio ajustado por placebo en 6 MWD a las 24 semanas, este gráfico muestra el cambio medio observado en 6 MWD (en metros, IC del 95%). La distancia de caminata se registró en visitas del ensayo preespecificadas (semanas 0, 3, 12 y 24) durante las primeras 24 semanas del ensayo.a
Los intervalos de confianza no se han ajustado por multiplicidad y no se pueden utilizar para inferir efectos definitivos del tratamiento.
aLos datos mostrados son para pacientes con datos disponibles (observados) a lo largo del tiempo.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
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En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Los pacientes que recibieron WINREVAIR experimentaron una mejora multicomponente significativa (MCI) en comparación con el placebo
MCI se definió como la proporción de pacientes que cumplían los 3 siguientes criterios en la semana 24 en comparación con el inicio:
- Mejora en 6 MWD (aumento ≥30 m)
- Mejora en NT-proBNP (disminución ≥30% o mantenimiento/logro del nivel de NT-proBNP <300 pg/mL)
- Mejora de la CF de la OMS o mantenimiento de la CF de la OMS II
aUn resultado faltante en la semana 24 que no se debía a COVID-19 se consideró un paciente sin respuesta. Los pacientes que faltaron a las evaluaciones debido a COVID-19 fueron excluidos del denominador.
bLa comparación con el placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por los factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR demostró una mejora significativa en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y en la fracción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) en comparación con el placebo.
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann con respecto a la estimación del placebo (medio del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24).
bEl cambio desde el inicio en RVP en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se asignó como 20.000 para recibir la peor clasificación. El cambio desde el inicio en RVP en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó como 15.000 para recibir la siguiente peor clasificación.
cEl cambio desde el inicio en NT-proBNP en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se asignó como 200.000 para recibir la peor clasificación. El cambio desde el inicial en NT-proBNP en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó como 150.000 para recibir la siguiente peor clasificación.
dHubo 3 participantes que recibieron placebo sin muestras de NT-proBNP en ningún momento. En tales casos, no se imputaron los datos faltantes.
eEl valor p de Wilcoxon se refiere al valor p de la prueba de Wilcoxon estratificada por rangos alineados con factores de aleatorización como estratos.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Análisis de subgrupos preespecificados de etiologías seleccionadas de HAP en pacientes que recibieron WINREVAIR versus placebo2,a
LIMITACIONES: STELLAR no tuvo la potencia suficiente para detectar diferencias en el efecto del tratamiento en estos subgrupos y los intervalos de confianza no se ajustaron según la multiplicidad. Estos subgrupos contienen números modestos y desequilibrados de pacientes en todos los brazos de tratamiento. Los resultados de estos análisis de subgrupos preespecificados se deben interpretar con precaución.
- aCambio medio en RVP y NT-proBNP desde el inicio en la semana 24 para HAP inducida por fármacos/toxinas (WINREVAIR, n/N=7/163; placebo, n/N=4/160) y cardiopatía congénita con reparación de shunt s/p (WINREVAIR, n/N=9/163; placebo, n/N=7/160) también se incluyeron como parte de este análisis de subgrupos.
bEl gráfico representa las estimaciones del punto de cambio de ubicación de Hodges-Lehmann (IC del 95%) para el medio del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24 para cada subgrupo.
cA los pacientes con valores faltantes debido a muerte o evento de empeoramiento clínico no fatal se les asignó la peor y segunda peor clasificación, respectivamente. Los valores faltantes debido a razones distintas a la muerte o un empeoramiento clínico no fatal se imputaron utilizando un modelo de regresión de especificación totalmente condicional, que asumió que los datos faltaban al azar.
Cambio medio desde el inicio en la semana 24 en la presión arterial pulmonar media (PAPm)2,4
LIMITACIONES: Este análisis fue de naturaleza exploratoria y no se ha ajustado por multiplicidad. No se puede utilizar para establecer relaciones causales definitivas o efectos del tratamiento. Los resultados se deben interpretar con precaución.
- aDerivado del modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento, factores de estratificación de la aleatorización de la terapia de base (monoterapia o terapia doble versus terapia triple) y CF inicial de la OMS (II versus III) como factores fijos y el parámetro inicial bajo evaluación como covariable.
- RVP = (PAPm-presión de enclavamiento arterial pulmonar)/gasto cardíaco.3
- CCD = cateterismo cardíaco derecho.
Referencias:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. 2. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16)(suppl):S1-S69. 3. Simmoneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. 4. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Un número significativamente mayor de pacientes que recibieron WINREVAIR mejoraron su clase funcional (CF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en comparación con el placebo.
aUn resultado faltante en la semana 24 que no se debía a COVID-19 se consideró un paciente sin respuesta. Los pacientes que faltaron a las evaluaciones debido a COVID-19 fueron excluidos del denominador.
bLa comparación con placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por los factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
WINREVAIR redujo significativamente la ocurrencia de muerte o eventos de empeoramiento clínico en comparación con el placebo
Nueve de 163 (5.5%) pacientes en el grupo de WINREVAIR experimentaron la muerte o al menos un evento de empeoramiento clínico, en comparación con 42 de 160 (26.3%) pacientes en el grupo placebo.
Los eventos de empeoramiento clínico y la muerte se registraron hasta que el último paciente completó la visita de la semana 24 (datos hasta la fecha de corte). La duración media de la exposición fue de 33.6 semanas.
aTiempo hasta la muerte o la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos de empeoramiento clínico: a) lista relacionada con el empeoramiento para trasplante de pulmón y/o corazón; b) necesidad de iniciar una terapia de rescate con una terapia de base aprobada para la HAP o la necesidad de aumentar la dosis de infusión de prostaciclina en un 10% o más; c) necesidad de septostomía auricular; d) hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥24 horas); e) deterioro de la HAP definido por los dos siguientes eventos que ocurren en cualquier momento (incluso si comenzaron en momentos diferentes) en comparación con sus valores iniciales: empeoramiento de la CF de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etc. ) y disminución de 6 MWD en ≥15% confirmada por 2 pruebas con al menos 4 horas de diferencia pero no más de una semana.
bComparación de la prueba de rangos logarítmicos con placebo estratificada por los factores de aleatorización.
cEl índice de riesgo (IR) (WINREVAIR/placebo) se derivó de un modelo de riesgo proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como covariable estratificado por los factores de aleatorización.
dA un paciente se le puede registrar más de una evaluación para su primer evento de empeoramiento clínico. Hubo 3 pacientes a quienes se les administró placebo y 0 pacientes a los que se le administró WINREVAIR a quienes se les registró más de una evaluación para su primer evento de empeoramiento clínico.
eEl deterioro del tratamiento de la HAP se define por los dos eventos siguientes que ocurren en cualquier momento, incluso si comenzaron en momentos diferentes, en comparación con sus valores iniciales: (a) empeoramiento de la clase funcional de la OMS (II a III, III a IV, II a IV, etcétera); y (b) disminución de la 6 MWD en ≥15% (confirmada por dos pruebas de distancia de caminata de 6 minutos con al menos 4 horas de diferencia pero no más de una semana).
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibieron terapia de base estable1:
Un número significativamente mayor de pacientes que recibieron WINREVAIR mantuvieron o alcanzaron un puntaje de riesgo bajo francés en comparación con el placebo
aLa comparación con el placebo utiliza el método Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por factores de aleatorización.
Referencia:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
En STELLAR, un estudio de 24 semanas de duración en pacientes adultos con HAP que recibían terapia de base estable1:
WINREVAIR mejoró significativamente los puntajes de los Dominios de Impacto Físico y Síntomas Cardiopulmonares de PAH-SYMPACT® de los pacientes en comparación con el placebo
El cambio desde el inicio en el puntaje del Dominio de Impactos Cognitivos/Emocionales del cuestionario sobre la Hipertensión Arterial pulmonar: síntomas e impacto (PAH-SYMPACT®) de WINREVAIR vs placebo en la semana 24 no fue estadísticamente significativo (-0.16a,b; IC del 95%: -0.399, 0.084; p=0.156c).
PAH-SYMPACT® es un instrumento de resultados informado por el paciente para una enfermedad específica. Los puntajes de los dominios varían de 0 a 4 y los puntajes más altos indican una mayor gravedad de los síntomas.1
aCambio de ubicación de Hodges-Lehmann a partir de la estimación del placebo (medio del cambio ajustado por placebo desde el inicio en la semana 24).
bEl cambio con respecto al inicio en los puntajes de SYMPACT en la semana 24 para los pacientes que fallecieron se asignó como 200 para recibir la peor clasificación. El cambio desde el inicio en los puntajes de SYMPACT en la semana 24 para los pacientes a quienes les faltaban datos debido a un evento de empeoramiento clínico no fatal se imputó como 150 para recibir la siguiente peor clasificación.
cEl valor p de Wilcoxon se refiere al valor p de la prueba de Wilcoxon estratificada por rangos alineados con factores de aleatorización como estratos.
Referencia:
1.Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
WINREVAIR logró mejoras en 8 de 9 criterios de valoración secundarios