Evidencia de GARDASIL® 9

Diseño del estudio (Protocolo V501-005).²

Ensayo clínico con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar el perfil de eficacia de una vacuna monovalente contra el VPH-16. Las participantes fueron asignadas al azar, en una proporción 1:1, para recibir la vacuna contra el VPH-16 o placebo. El estudio se llevó a cabo en múltiples centros de los Estados Unidos e incluyó a 2.392 mujeres sanas de 16 a 23 años de edad. Las participantes no estaban embarazadas, tenían un máximo de cinco parejas sexuales masculinas a lo largo de su vida y no presentaban antecedentes de anomalías de la citología cervical. También se incluyeron mujeres vírgenes que deseaban anticoncepción. El tratamiento consistió en la administración de tres dosis de la vacuna compuesta por partículas similares al virus L1 del VPH-16 (40 µg por dosis) o placebo. Ambas formulaciones se aplicaron por vía intramuscular en un esquema de tres dosis administradas el día 0, mes 2 y mes 6. El placebo era visualmente indistinguible de la vacuna y contenía el mismo adyuvante, sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS, 225 µg), en un volumen portador total de 0,5 mL. Los criterios de exclusión específicos para el análisis primario de eficacia incluyeron mujeres con resultados positivos para ADN del VPH-16 o para anticuerpos frente al VPH-16 al momento de la inscripción (día 0), o con ADN positivo al VPH-16 en el mes 7. Otras causas incluyeron no completar el esquema de tres dosis, haber mantenido relaciones sexuales dentro de las 48 horas previas a ciertas visitas o haber recibido agentes inmunosupresores. Las visitas de control se programaron un mes después de la tercera dosis (mes 7), seis meses después (mes 12) y cada seis meses hasta el mes 48. El criterio de valoración principal fue la infección persistente por VPH-16, definida como la detección de ADN del VPH-16 en muestras obtenidas en dos o más visitas consecutivas separadas por un intervalo de al menos cuatro meses. Además, se consideraron casos primarios aquellos con hallazgos histológicos de neoplasia intraepitelial cervical o cáncer cervical, con presencia confirmada de ADN del VPH-16 en el tejido de la biopsia y en una muestra de hisopo o lavado cervical obtenida en la visita anterior o posterior. También se incluyeron casos con ADN del VPH-16 detectado únicamente en la última muestra antes de la pérdida de seguimiento.

ADN: ácido desoxirribonucleico; L1: proteína principal de la cápside del virus del papiloma humano; VPH: virus del papiloma humano

Diseño del estudio (Protocolo V501-007).³

Ensayo fase II, con distribución al azar, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (adyuvante AAHS), que evaluó una vacuna tetravalente contra VPH 6/11/16/18 compuesta por partículas similares al virus (L1 VLP). Se incluyeron 1.158 mujeres sanas de 16–23 años de edad reclutadas en Brasil, países nórdicos (Finlandia, Suecia y Noruega) y Estados Unidos; no estaban embarazadas, sin antecedentes de citología cervical normal y con cuatro o menos parejas sexuales masculinas en su vida (se permitió la inclusión de vírgenes ≥18 años que solicitaban anticoncepción), no se excluyó la infección previa por VPH y se solicitó anticoncepción eficaz y consentimento informado. El análisis a 5 años se centró en las participantes aleatorizadas y vacunadas con la formulación de dosis baja o placebo (277 y 275 respectivamente; n = 552), de las cuales 241 (Brasil y países nórdicos) ingresaron a una extensión de seguimiento. La intervención consistió en tres dosis intramusculares el día 1, mes 2 y mes 6 de la vacuna (20 μg de VLP-6, 40 μg de VLP-11, 40 μg de VLP-16 y 20 μg de VLP-18, formuladas con 225 μg de adyuvante de aluminio AAHS en 0,5 mL) o un placebo indistinguible con 225 μg de AAHS en 0,5 mL. La duración incluyó visitas y muestreos programados hasta 36 meses y luego dos visitas adicionales en los meses 54 y 60 para la fase de extensión (examen ginecológico, toma de muestras cervicovaginales para ADN de VPH, serología anti-VPH y citología de Papanicolaou según cronograma). El criterio de valoración primario fue un compuesto de infección persistente por VPH 6, 11, 16 o 18 (ADN del mismo tipo vacunal detectado en ≥2 visitas separadas por ≥4 meses, o positividad en la última visita antes de pérdida de seguimiento) o enfermedad anogenital/cervical relacionada con dichos tipos (CIN, AIS, VIN, VaIN, verrugas genitales o cáncer cervical/vulvar/vaginal con ADN del tipo vacunal confirmado en tejido o en una muestra del mismo episodio), con análisis en poblaciones por protocolo y MITT definidos en el propio artículo.

AAHS: sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo; ADN: ácido desoxirribonucleico; AIS: Adenocarcinoma in situ; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; L1: Proteína mayor de la cápside del VPH; MITT: población de análisis por intención modificada; VaIN: neoplasia intraepitelial vaginal; VIN: neoplasia intraepitelial vulvar; VLP: partículas similares al virus; VPH: virus del papiloma humano.

Diseño del estudio (Protocolo V501-013):⁴

Ensayo con distribución al azar, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo con adyuvante de aluminio (AAHS), diseñado para evaluar la vacuna tetravalente contra el VPH tipos 6/11/16/18 L1 VLP contra placebo. La población incluyó 5.455 mujeres sanas de 16 a 24 años de edad reclutadas en 62 centros de Asia-Pacífico, Europa y América; no embarazadas, sin antecedentes de verrugas genitales ni citología cervical anormal, con ≤4 parejas sexuales en su vida y anticuerpos séricos detectables para vacunación. Se excluyeron de los análisis profilácticos las participantes con detección basal del tipo de VPH incluido en la vacuna; la población susceptible por protocolo correspondió a quienes recibieron las 3 dosis en ≥12 meses, eran seronegativas y PCR negativas para los tipos vacunales al día 1 y tuvieron de negativa hasta 1 mes posdosis 3, sin relaciones mayores de un protocolo de tratamiento o condición clínica entre las visitas. Los esquemas de día 1, mes 2 y mes 6 de la vacuna tetravalente con AAHS como adyuvante, frente a un placebo con aluminio. La duración contempló exámenes ginecológicos el día 1, meses 7, 12, 24, 36 y 48; exámenes anogenitales con toma seriada de hisopados endo/ectocervicales, vulvares/perineales y perianales el día 1 y meses 3, 7, 12, 18, 24, 30, 36 y 48; y citología cervical el día 1 y meses 7, 12, 18, 24, 30, 36 y 48. Criterios primarios de valoración: El estudio tuvo dos criterios de valoración primarios compuestos y coprincipales. Estos se analizaron en la población susceptible por protocolo, que consistía en mujeres sin evidencia virológica de los tipos 6, 11, 16 o 18 de VPH hasta 1 mes después de la tercera dosis. Los dos criterios compuestos fueron: 1. La incidencia de verrugas genitales, neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal (VIN o VaIN), o cáncer relacionado con los tipos 6, 11, 16 o 18 de VPH de la vacuna. La incidencia de neoplasia intraepitelial cervical (CIN), adenocarcinoma in situ o cáncer relacionado con los tipos 6, 11, 16 o 18 de VPH de la vacuna.

AAHS: sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo; CIN: neoplasia intraepitelial cervical (del inglés Cervical Intraepithelial Neoplasia); PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VaIN: neoplasia intraepitelial vaginal; VIN: neoplasia intraepitelial vulvar; VLP: partículas similares al virus; VPH: virus del papiloma humano.

Diseño del estudio (Protocolo V501-015):⁵

Ensayo de fase 3, con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo. Se realizó para evaluar el perfil de eficacia de una vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano (VPH) tipos 6, 11, 16 y 18 (VPH L1/16/11/6/18) en la prevención de las lesiones cervicales de alto grado asociadas con los tipos de VPH 16 y 18. La población de pacientes estuvo compuesta por 12.167 mujeres que fueron reclutadas en 90 centros de estudio en 13 países entre junio de 2002 y mayo de 2003. Las participantes tenían entre 15 y 26 años de edad. Los criterios clave de inclusión estipulaban que las mujeres no debían estar embarazadas, no debían haber reportado resultados anormales en una prueba de Papanicolaou, y debían haber tenido un número de parejas sexuales a lo largo de su vida no superior a cuatro. Se solicitó a las participantes que utilizaran anticonceptivos efectivos durante el período de vacunación (desde el día 1 hasta el mes 7). Para el análisis primario (población susceptible por protocolo), se incluyeron 5.305 mujeres en el grupo de la vacuna y 5.260 en el grupo del placebo. Esta población susceptible de protocolo incluía solo a las participantes que no tenían evidencia virológica de infección por los tipos de VPH 16 o 18 hasta un mes después de la tercera dosis (mes 7). El tratamiento consistió en la asignación aleatoria de las participantes para recibir tres dosis de la vacuna tetravalente contra el VPH 6/11/16/18 o de un placebo que era visualmente indistinguible y contenía aluminio. El régimen de dosificación fue administrado en el día 1, el mes 2 y el mes 6. La duración del estudio implicó que los sujetos fueron seguidos durante un promedio de 3 años después de recibir la primera dosis de la vacuna o el placebo. El criterio de valoración primario fue la ocurrencia de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o 3 (NIC 2 o 3), adenocarcinoma in situ, o carcinoma cervical que estuviera relacionado con los tipos de VPH 16 o 18. Para que una lesión fuera catalogada dentro de este punto final, se requería la detección de ADN del VPH-16, VPH-18, o ambos, en una o más de tres secciones adyacentes de la misma lesión.

ADN: ácido desoxirribonucleico; NIC: neoplasia cervical; VPH: virus del papiloma humano

Diseño del estudio (Protocolo V501-019):⁶

Ensayo clínico de fase III, con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar los perfiles de seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna tetravalente contra el VPH tipos 6/11/16/18 en mujeres adultas. Se incluyeron 3.819 mujeres sanas de 24 a 45 años de edad, reclutadas en 38 sitios internacionales en Colombia, Francia, Alemania, Filipinas, España, Tailandia y Estados Unidos. Los criterios de exclusión incluían tener antecedentes de verrugas genitales o enfermedad cervical precursora o pasada, haber sido sometidas a histerectomía o haber tenido cualquier procedimiento quirúrgico cervical previo o una biopsia cervical en los últimos 5 años. Además, las mujeres infectadas con VIH o inmunocomprometidas no eran elegibles. El número de parejas sexuales a lo largo de la vida no fue un criterio de inclusión o exclusión. En cuanto al tratamiento, las participantes fueron asignadas a recibir la vacuna tetravalente contra el VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) L1 VLP, adyuvada con sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (n=1.911), o un placebo visualmente indistinguible que contenía aluminio (n=1.908). El régimen de dosificación para ambos grupos consistió en tres dosis administradas el día 1 y en los meses 2 y 6. La duración total del estudio se extendió para ser de aproximadamente 4 años, aunque el informe proporcionado se basó en un tiempo medio de seguimiento de 2,2 años. El criterio de valoración primario fue la incidencia de neoplasia intraepitelial cervical de cualquier grado (CIN 1-3) o adenocarcinoma in situ (AIS) relacionados con los tipos vacunales del VPH, confirmados por un panel central de patología y con detección del ADN del tipo correspondiente en el tejido lesional El análisis principal de eficacia se realizó en la población susceptible por protocolo, definida como las participantes seronegativas y PCR negativas para los tipos vacunales al inicio, que completaron las tres dosis dentro del intervalo previsto y sin desviaciones mayores del protocolo.

ADN: ácido desoxirribonucleico; AIS: adenocarcinoma in situ; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; L1: proteína principal de la cápside del virus del papiloma humano; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VLP: partículas similares al virus; VPH: virus del papiloma humano; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Diseño del estudio (Protocolo V501-020):⁷

Ensayo con distribución al azar, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, diseñado para evaluar los perfiles de eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna tetravalente contra el VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) en varones. Se reclutaron 4.065 hombres sanos de 16 a 26 años de edad en 71 centros de América, Europa, Asia y Oceanía. Los participantes eran seronegativos y PCR negativos al inicio para los tipos de VPH evaluados, sin antecedentes de verrugas genitales diagnosticadas recientemente, anomalías cervicales previas aplicables por riesgo de infección por VPH y/o inmunodeficiencias, enfermedades graves, uso reciente de inmunoglobulinas o vacunación previa contra VPH. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de reacciones graves a vacunas, infecciones activas de transmisión sexual no tratadas, uso de fármacos inmunosupresores y diagnóstico previo de cáncer anogenital. El tratamiento consistió en la administración intramuscular de tres dosis de 0,5 mL en un esquema de 0, 2 y 6 meses, ya fuera de la vacuna tetravalente contra VPH o un placebo idéntico en el mismo adyuvante. La duración total del estudio incluyó seguimiento activo con visitas programadas, toma de muestras anogenitales, serología y exploración física hasta el mes 36 posterior a la vacunación inicial, además de vigilancia continua de eventos adversos y lesiones genitales externas confirmadas histopatológicamente. La evaluación de casos se realizó a partir de 1 mes después de la tercera dosis, tomando como referencia las fechas de examen por protocolo. El criterio de valoración principal fue la incidencia de enfermedad externa relacionada con los tipos de VPH 6, 11, 16 o 18 [verrugas genitales, neoplasia intraepitelial peneana/perineal/perianal grados 1–3 o cáncer], confirmadas por histopatología y detección de ADN del tipo vacunal en la lesión, analizado en la población susceptible por protocolo. Se realizaron análisis complementarios en la población por intención de tratar modificada (MITT), que incluyó a todos los participantes vacunados independientemente de su estado basal frente al VPH.

AAHS: sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo; ADN: ácido desoxirribonucleico; L1: proteína mayor (L1) de la cápside del VPH; MITT: población de intención de tratar modificada; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VLP: virus del papiloma humano VLP; partículas similares al virus.